Разработка внутривенной иммунотерапии синтетическими РНК-вирусами для лечения рака - Группа Фошаньских горнодобывающих лабораторий, ООО

Nature Communications, том 13, номер статьи: 5907 (2022) Цитировать эту статью

9939 Доступов

4 цитаты

52 Альтметрика

Подробности о метриках

Терапевтическая эффективность онколитических вирусов (ОВ), вводимых внутривенно, ограничена развитием нейтрализующих антител против вируса. Чтобы обойти это ограничение и обеспечить возможность повторного системного введения OV, мы разрабатываем вирусы с синтетической РНК, состоящие из генома вирусной РНК (вРНК), заключенного в липидные наночастицы. Для двух кандидатов на лекарственное средство от вируса синтетической РНК, вируса долины Сенека (SVV) и вируса Коксаки A21, мы демонстрируем доставку и репликацию вРНК, сборку вируса, распространение и лизис опухолевых клеток, что приводит к мощной противоопухолевой эффективности даже в присутствии ОВ-нейтрализующих антител. в кровотоке. Репликация синтетического SVV в опухолях способствует инфильтрации иммунных клеток, ремоделированию микроокружения опухоли и усиливает активность ингибитора контрольной точки анти-PD-1. У мышей и приматов, кроме человека, Synthetic-SVV хорошо переносится, достигая воздействия, значительно превышающего необходимое для противоопухолевой активности. В целом вирусная платформа синтетической РНК обеспечивает подход, позволяющий повторное внутривенное введение вирусной иммунотерапии.

Онколитические вирусы (ОВ) представляют собой привлекательный метод лечения рака, который избирательно убивает опухолевые клетки и воспаляет микроокружение опухоли (ТМО). Сочетание OV с иммунотерапией рака может способствовать ремоделированию TME и активации иммунных клеток, повышая эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек (ICI) при плохо или не реагирующих опухолях. До сих пор терапевтическая польза онколитической виротерапии ограничивалась внутриопухолевым введением, требующим системного противоопухолевого иммунного ответа, чтобы быть эффективным против неинъекционных поражений. Талимоген лагерпарепвек (Imlygic®)1 продемонстрировал стойкий ответ у пациентов с меланомой при внутриопухолевом введении, как и вирус Коксаки А21 (CAVATAK®)2. Внутривенное (в/в) введение ОВ может повысить эффективность за счет воздействия ОВ на все участки опухоли, включая небольшие метастатические поражения. Однако быстрое развитие нейтрализующих антител против вируса после внутривенного введения, вероятно, ограничивает воздействие и инфицирование опухолевых клеток после повторного введения3,4.

Чтобы максимизировать потенциал вирусной иммунотерапии, необходимо разработать стратегии предотвращения нейтрализации. Перенацеливание5,6, клеточные носители7,8, покрытие полимерами9,10,11 и липосомы12,13 использовались для защиты ОВ от нейтрализующих антител, но ни один из них не дошел до клиники. Достижения в области нанотехнологий и их использования для доставки нуклеиновых кислот открывают путь к новым системам-носителям, позволяющим преодолеть проблемы внутривенного введения ОВ14,15.

Здесь мы описываем разработку платформы доставки на основе наночастиц, которая позволяет повторное внутривенное введение вирусной иммунотерапии. Плазмидные матрицы разрабатываются и оптимизируются для транскрипции in vitro (IVT) РНК-вирусных геномов (vRNA), которые при составлении в виде липидных наночастиц (LNP) создают частицы с желаемыми биофизическими свойствами для поддержки повторного введения IV. Поскольку все компоненты синтетические; мы называем эту модальность синтетическим РНК-вирусом.

Для этого исследования мы выбрали два пикорнавируса: вирус долины Сенека (SVV) и вирус Коксаки A21 (CVA21), с хорошо документированной онколитической активностью и клинической безопасностью2,16,17,18,19. Их геномы представляют собой одноцепочечную РНК с положительным смыслом и достаточны для инициации жизненного цикла вируса после внедрения в пермиссивную опухолевую клетку. В этом исследовании сообщается о доставке и репликации вРНК Synthetic-SVV и Synthetic-CVA21. Мы показываем, что синтетические вирусы хорошо переносятся и демонстрируют опухолеселективное производство вирусов и их распространение на нескольких моделях опухолей, что приводит к онколизу и противоопухолевой эффективности. Мы ожидаем, что эта терапевтическая платформа устранит ограничения, связанные с повторным внутривенным введением, и повысит терапевтический потенциал ОВ.

500 mm3, Supplementary Fig. 4a) without significant body weight loss (Fig. 2b). Administration of Synthetic-SVV-Neg (a replication-incompetent vRNA) did not inhibit tumor growth (Fig. 2a), demonstrating that TGI is associated with SVV replication. Three days after IV injection of Synthetic-SVV or SVV virions as a positive control, robust fluorescent in situ hybridization (FISH) signal in tumor was detected from both the positive and negative-sense RNA strands (Supplementary Fig. 4b). Detection of negative-strand RNA, a template for picornavirus positive-strand RNA genome, unequivocally confirms viral RNA replication. In tumors of mice dosed with non-replicating Synthetic-SVV-Neg, only low levels of positive-strand RNA was detected, likely associated with residual vRNA/LNP in blood vessels (Supplementary Fig. 4b)./p>