Лечение антибиотиками может усугубить биопленку

npj Биопленки и микробиомы, том 9, Номер статьи: 26 (2023) Цитировать эту статью

889 Доступов

13 Альтметрика

Подробности о метриках

Обман кворума, социо-микробиологический процесс, основанный на мутациях в системах определения плотности клеток (чувство кворума), стал важным фактором, способствующим инфекции, связанной с биопленками, у ведущего человеческого патогена Staphylococcus aureus. Это связано с тем, что инактивация стафилококковой системы кворум-сенсинга Agr приводит к выраженному образованию биопленок, повышению устойчивости к антибиотикам и механизмам иммунной защиты. Поскольку инфекции биопленки в клинике обычно прогрессируют при лечении антибиотиками, мы исследовали, способствует ли такое лечение инфекции биопленки посредством пропаганды мошенничества кворума. Развитие Quorum Cheer стимулировалось несколькими антибиотиками, используемыми при лечении стафилококковых биопленочных инфекций, в большей степени в биопленочном, чем в планктонном способе роста. Субингибирующие концентрации левофлоксацина и ванкомицина исследовали на предмет их воздействия на инфекцию, связанную с биопленкой (подкожная катетер-ассоциированная инфекция и инфекция, связанная с протезными суставами), где, в отличие от модели подкожной инфекции кожи, не связанной с биопленкой, наблюдалось значительное увеличение наблюдалась бактериальная нагрузка и развитие agr-мутантов. Наши результаты напрямую демонстрируют развитие дисфункции Agr в моделях инфекций, связанных с биопленками животных, и показывают, что неподходящее лечение антибиотиками может быть контрпродуктивным для таких инфекций, поскольку оно способствует нарушению кворума и связанному с этим развитию биопленок.

Внутрибольничные инфекции (ВГА) поражают в среднем 7,6% госпитализированных пациентов в странах с высоким уровнем дохода1. В Соединенных Штатах смертность от ИСМП оценивается примерно в 99 000 смертей в год2 и остается значительной, несмотря на некоторое недавнее снижение3. В странах с низким уровнем дохода заболеваемость и смертность от ИСМП еще выше1,4. Многие ИСМП возникают в результате инфекций постоянных медицинских устройств, таких как хирургические имплантаты, протезы и катетеры мочевыводящих путей, внутривенные или центральные катетеры5. Зачастую смертельный исход инфекций, связанных с устройством, в основном обусловлен инфекциями кровотока, источником которых являются зараженные устройства6,7. Например, инфекции кровотока, ассоциированные с центральной линией (CLABSI), один из наиболее смертоносных типов ИСМП, имеют уровень смертности 12–25%8. Инфекции, связанные с устройствами, как известно, трудно лечить из-за образования биопленок. Биопленки представляют собой бактериальные скопления, которые могут покрывать внутреннюю и внешнюю поверхность устройства и проявлять выраженную устойчивость к антибиотикам9,10,11,12. По этой причине инфекции, связанные с использованием устройств, по-прежнему трудно поддаются лечению даже с помощью современных стратегий разработки лекарств13.

Одной из наиболее частых причин инфекций, связанных с устройствами, является Staphylococcus aureus14. По сравнению с другими бактериями, часто встречающимися при этих инфекциях, такими как близкородственные коагулазонегативные стафилококки, инфекции S. aureus, связанные с устройствами, обычно демонстрируют более тяжелое клиническое прогрессирование и исход из-за более выраженной вирулентности S. aureus14,15. 16. S. aureus печально известен своей исключительной устойчивостью к лечению антибиотиками17, что отчасти связано со специфическими генами устойчивости к антибиотикам, такими как mecA у метициллин-резистентного S. aureus (MRSA)17,18. Однако даже антибиотики, которые обычно эффективно убивают MRSA, такие как ванкомицин, значительно снижают активность против MRSA в биопленках19,20, а биопленки, образованные метициллин-чувствительным S. aureus (MSSA), также демонстрируют выраженную устойчивость к лечению антибиотиками21,22. Таким образом, понимание механизмов устойчивости к антибиотикам при инфекции биопленок имеет важное значение для совершенствования стратегии лечения этого основного внутрибольничного патогена.

За последние десятилетия проводились интенсивные исследования молекулярных основ образования биопленок. У S. aureus и других патогенов, образующих биопленки, это привело к идентификации широкого спектра молекул, которые структурно, метаболически или регуляторно участвуют в формировании биопленок23,24. Например, системы кворума (QS), которые адаптируют физиологию бактерий к изменяющимся условиям, вызванным увеличением плотности клеток, играют ключевую роль в развитии биопленок у многих бактерий25,26. У S. aureus имеется одна система QS, которая называется Agr (регулятор дополнительного гена)27,28. Agr контролирует несколько факторов, которые способствуют развитию биопленок, в том числе протеазы и нуклеазы, которые разрушают матрикс биопленки, и фенолрастворимые модулины (PSM), которые представляют собой амфипатические пептиды, которые структурируют биопленки, предотвращая нековалентные взаимодействия между макромолекулами матрикса23,29,30. Отсутствие PSMs приводит к уменьшению образования каналов биопленки и в целом к ​​более толстым и компактным биопленкам, в такой же выраженной степени, как это наблюдается у мутантов agr, что указывает на ключевую роль PSMs в развитии биопленок31. Мы также подтвердили роль Agr и PSM в S. aureus и S. epidermidis на моделях инфекций, связанных с биопленками25,31,32,33,34. Однако это довольно редкие примеры, когда модели инфекции биопленок использовались для подтверждения достоверности результатов in vitro25. В целом динамика заражения биопленками остается не до конца изученной.